El Manchester va anunciar al maig de 2007 que Piqué tornaria a l'entitat anglesa després de la seva bona temporada a Espanya.

Piqué va entrar a formar part del primer equip. Va marcar el seu primer gol a la Lliga de Campions el 7 de novembre de 2007, davant el Dinamo de Kíev d'Ucraïna en la fase de grups. Va tornar a marcar en aquesta competició el 12 de desembre, enfront del AS Roma.